- Thấp tim vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây hở lỗ van hai lá.
- Một số bệnh rối loạn cấu trúc van: sa van hai lá, viêm màng trong tim nhiễm khuẩn bán cấp (Osler), nhồi máu cơ tim, thiếu máu cơ tim cục bộ.
- Bệnh cơ tim thể giãn, bệnh cơ tim phì đại, tăng huyết áp.
- Luput ban đỏ hệ thống.
- Xơ cứng bì.
- Thoái hóa van, vôi hóa van hai lá.
- Bệnh tim bẩm sinh: van hai lá hình dù.
- Chấn thương van hai lá: rách lá van, thủng lá van, đứt dây chằng van 2 lá.